Fakten zur Erkrankung

PNH geht auf eine erworbene somatische Variation im PIG-A-Gen auf dem X-Chromosom zurück.^{ref_Rother_2005ref_Borowitz_2010ref_Sahin_2015ref_Parker_2011ref_Parker_2016ref_Takeda_1993ref_Bassler_1994} Diese pathologische Veränderung betrifft eine oder mehrere pluripotente hämatopoetische Stammzellen des Knochenmarks und führt zur Bildung klonaler Zellpopulationen, die den Defekt tragen.^{ref_Rother_2005ref_Borowitz_2010ref_Sahin_2015ref_Parker_2011ref_Parker_2016ref_Takeda_1993ref_Bassler_1994} Das PIG-A-Gen kodiert für eine Glycosyltransferase, die für die Bildung von Glykosylphosphatidylinositol-(GPI)-Ankern essenziell ist.^{ref_Takeda_1993ref_Bassler_1994}

* Die Komplementregulatoren CD55 und CD59 wirken der Komplementkaskade entgegen, indem sie die Bildung und Stabilität der C3- und C5-Konvertase regulieren bzw. die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAK) hemmen.

 

GPI-Anker dienen der kovalenten Verankerung verschiedener Schutzproteine an der Zelloberfläche, darunter die zentralen Komplementinhibitoren CD55 und CD59.^{ref_Hill_2013} Fehlen diese Proteine, sind insbesondere Erythrozyten ungeschützt gegenüber dem dauerhaft aktiven Komplementsystem.^{ref_Parker_2011ref_Parker_2016} Die unkontrollierte Komplementaktivierung führt zur Bildung des Membranangriffskomplexes (MAK, C5b-9) und damit zur intravasalen Hämolyse.^{ref_Rother_2005ref_Borowitz_2010ref_Parker_2011ref_Parker_2016ref_Hill_2013}

† Die C5-Konvertase ist ein Enzymkomplex, der die Aktivität der Komplementkaskade weiter fortsetzt und verstärkt und schließlich zur Bildung des MAK führt.

 

In der folgenden Abbildung sind die Schlüsselelemente des proximalen und terminalen Komplementsystems sowie ihre Interaktionen dargestellt. Sie verdeutlicht die zentrale Rolle des Komplementfaktors C5: Nach Spaltung durch die C5-Konvertase in die Fragmente C5a und C5b initiiert C5b die Bildung des lytischen MAK.^{ref_Rother_2005ref_Borowitz_2010ref_Parker_2011ref_Parker_2016}

Neben der intravasalen Hämolyse kommt es bei PNH zu einer Aktivierung von Thrombozyten und Leukozyten, was das Thromboserisiko maßgeblich erhöht und die potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen bedingt.^{ref_Borowitz_2010ref_Parker_2011ref_Parker_2016ref_Hill_2013}

Auslöser der Thrombozytenaktivierung bei PNH sind die unkontrollierte Komplementaktivierung, der Hämolyse-bedingte Mangel an Stickstoffmonoxid, direkte Effekte des freigesetzten Hämoglobins, erhöhte Konzentrationen reaktiver Sauerstoffspezies, endotheliale Dysfunktion sowie eine gesteigerte Thrombinbildung.^{ref_Hill_2013}

Es entsteht ein chronisch prothrombotisches, komplementvermitteltes Milieu, das die Entstehung von Thrombosen bei PNH begünstigt – wie in der folgenden Grafik schematisch dargestellt.^{ref_Hillmen_1995ref_Loschi_2016ref_McKeage_2011ref_Hillmen_2007ref_Hill_2013}